Maria Simonetti fut la plus active de ses sœurs — Eugenia, Giuditta et Elena — qui furent toutes impliquées dans le mouvement libertaire. Selon la police elle était « d’une vive intelligence » et possèdait un haut niveau de culture.
Elle fut particulièrement active dans les luttes de l’immédiate après guerre à Trieste et surtout sur les chantiers navals de San Marco. Elle participa notamment à l’incendie du chantier par les ouvriers en réponse à l’incendie par les fascistes le 1er mars 1921 du local de la Chambre du travail. Elle fut arrêtée quelques jours plus tard et traduite en justice avec une quinzaine d’ouvriers qui furent tous acquittés. En novembre 1921 elle fut poursuivie pour « outrage à la sécurité publique ». Très active dans les milieux féministes, elle fut, selon la police, l’organisatrice de « nombreuses manifestations extrémistes ».
En 1925, avec un passeport falsifié, elle émigrait en France où elle s’installait à Vitry. Fin 1927 elle était arrêtée avec les militants italiens Carlo Pietro Colombo et Riccardo Colombelli et était emprisonnée à Versailles. En août 1928 son extradition, qui fut refusée, était demandée par la Belgique où elle était accusée d’avoir participé à un délit à Liège : elle était accusée d’avoir porter assistance aux deux inconnus qui avaient tiré sur l’agent provocateur Cestari (voir Angeletti et Battini). A sa sortie de prison en octobre 1928, elle fut selon un rapport de police fêtée lors d’un banquet organisé par les compagnons qu’elle incita « à renforcer la lutte et à venger les compagnons morts pour la cause ». Selon la police elle serait devenue la maîtresse de l’illégaliste Sante Pollastro.
En 1930 elle émigrait aux États-Unis où elle allait activement collaboré au groupe de L’Adunata dei Refrattari. Selon le police elle aurait été avec Raffaele Schiavina l’instigatrice de l’attentat commis contre Mussolini par Michele Schirru. Elle était alors la compagne du militant italien Memo qui ira plus tard combattre en Espagne. En 1940 elle reçut de Umberto Tommasini, interné au camp du Vernet avec de nombreux autres militants italiens arrêtés par les autorités françaises, un appel à l’aide. Malgré les divergences politiques avec Tommasini, le groupe de L’Adunata par l’intermédiaire de Maria lui fera parvenir une importante somme qui sera immédiatment utilisée pour aider les internés. Après la Seconde Guerre mondiale Maria Simonetti effectuera plusieurs voyages en Italie pour y aider le mouvement libertaire.